Cum Actioneaza Opiodele?

Perturbari ale functiilor sistemului nervos in cazul consumului de opioide

Notiunea conform careia perturbarile functiilor sistemului nervos central (SNC) produse de medicamentele opioide initiaza procese homeostatice care conduc la dezvoltarea dependentei au stimulat incercarile de a explica natura adaptarilor relevante la neuronii responsabili de adictie [1]. Aceste studii s-au concentrat pe identificarea bazei biologice a caracteristicilor esentiale ale dependentei de opioide, in special toleranta, sindromul de sevraj si utilizarea compulsiva a medicamentului. Odata cu administrarea repetata, se initiaza mecanisme adaptive care duc la schimbari pe termen scurt si lung in functionarea neuronilor sensibili la opioide precum si a retelelor neuronale asociate. Un astfel de mecanism este dezvoltarea tolerantei la opioide, astfel incât sunt necesare doze mai mari pentru a obtine efectul dorit [2].

Ce sunt adictiile?
Boli cronice caracterizate prin recidiva si remisie. Conform ‘’Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders’’(DSM-5), adictiile sunt definite ca o colectie de simptome, incluzând dezvoltarea tolerantei, recidiva, cresterea necontrolata a aportului si a dorintei de a consuma o substanta [2].
Mecanismele implicate in initierea autoadministrarii compulsive a multor medicamente par a fi asezate in cai centrale comune, in special cele considerate ca mediaza recompensa endogena. Odata cu administrarea repetata a acestor medicamente, se initiaza mecanisme de adaptare, cum ar fi toleranta [3]. Mecanismul rezultat din contraadaptare apare odata ce medicamentul a fost eliminat si se manifesta printr-o succesiune de semne si simptome specifice. Acest ‘’sindrom de intrerupere’’ are caracteristici pe termen scurt, lung si foarte lung, care pot include pofta si recaderea la consumul de droguri mult dupa terminarea sevrajului acut. Astfel, adaptarile pe termen lung induse de tratamentul cronic cu opioide sunt exprimate in absenta medicamentului declansator si indica o schimbare de lunga durata in functionarea sistemelor neuronale specifice [3]. Cele mai importante adaptari care se dezvolta ca urmare a administrarii cronice de opiacee apar in sistemele neurale responsabile de tranzitia de la consumul de droguri ocazional la cel compulsiv. Desi toleranta si retragerea contribuie cu siguranta la acest proces, mecanismele implicate in initierea autoadministrarii compulsive a opioidelor, precum si a altor medicamente majore de abuz par sa fie asezate in sistemele neuronale centrale comune [4].
De ce apare adictia?
Implicarea receptorilor opioizi in aparitia adictiei:
Opioidele si metabolitii lor pot provoca sedare, analgezie, euforie si depresie respiratorie prin stimularea receptorilor opioizi din creier. Cautarea recompensei (mâncarea, sexul, interactiunile sociale) si evitarea pedepselor sau a disconfortului (de exemplu, durerea) sunt doua forte fundamentale care conduc la luarea deciziilor. Sistemul opioid interactioneaza anatomic si functional cu retelele recompensa-aversiune pentru a mentine echilibrul hedonic, pentru a regla starile de dispozitie si a face fata stresului [13,14]. Receptorii opioizi sunt, prin urmare, critici in aparitia tulburarilor neuropsihiatrice care se manifesta atunci când recompensa si procesarea aversiunii sunt disfunctionale [5, 6]. Dependenta este o tulburare complexa, recidivanta, in care drogurile consumate abuziv suprastimuleaza si compromit sistemele de procesare a recompenselor si retelele asociate [5]. In timp ce consumul recreativ de opiacee este in esenta motivat de cautarea de recompense, consumul la persoanele dependente este determinat de alti factori care apar din cauza adaptarilor creierului la expunerea cronica la droguri [7]. Controlul asupra consumului se pierde treptat, ceea ce duce la o evidenta sporita a stimulului, la procesarea modificata a recompenselor si la reactivitatea la stres cu aparitia unei stari afective negative la abstinenta prelungita insotita de o cautare compulsiva a drogului [3]. Toleranta si dependenta de opioide se dezvolta rapid, astfel, simptomele de sevraj, cum ar fi diareea si durerile osoase sunt foarte frecvente in rândul utilizatorilor cronici [9].
Mu, kappa si delta (MORs, DORs si respectiv KORs) sunt subtipuri de receptori opioizi care au un efect analgezic comun asupra circuitelor cerebrale. Cu toate acestea, fiecare dintre ei are efecte unice si o distributie specifica in regiunile creierului [10]. La inceputul anilor 1990, izolarea a trei gene care codifica precursorii peptidelor opioide au deschis o era a investigatiilor moleculare si genetice ale sistemului opioid [11, 12].
Receptorii MOR, localizati in cortexul cerebral si talamus leaga endorfinele si declanseaza euforia fiind esentiali pentru stimularea sistemului de recompensa. Din aceasta cauza, MOR este tinta moleculara cheie pentru efectele biologice ale opiaceelor clinice utile si/ sau de abuz (inclusiv heroina, fentanil, oxicodona si metadona), jucând un rol important in comportamentul orientat si obiectiv, ducând in final la dependenta fizica [5, 13]. Pe masura ce se dezvolta un comportament de adictie, afectarea cognitiva conduce la consumul compulsiv de droguri [14]. Sensibilitatea neuronala umana la respingerea sociala si capacitatea hedonica sociala este asociata cu o gena MOR (A118G) [15]. Pe masura ce toleranta se dezvolta in rândul pacientilor dependenti de opioide, apare o dorinta crescuta de consum de opiacee in detrimentul stimulilor naturali care recompenseaza iar ca urmare, homeostazia sistemului de recompensa si functia sociala devin compromise[16]. Disfunctia sociala datorata consumului de substante este unul dintre cele 11 criterii pentru tulburarile de utilizare a substantelor in DSM-5, iar anhedonia sociala in rândul persoanelor dependente prezinta un interes tot mai mare in cercetarile recente [2]. Sistemul de recompensa este extrem de dinamic pe tot parcursul vietii, iar MOR-urile sunt implicate in acest sistem [26]. Studii recente demonstreaza ca efectul MOR variaza in functie de vârsta, in special in timpul adolescentei fiind in in concordanta cu notiunea ca adolescentii sunt mai predispusi sa initieze comportamente de dependenta decât adultii [10].
Subtipurile KOR se localizeaza in hipotalamus si se leaga cu dinorfinele declansand efecte disforice si sedare. KOR pot declansa efecte anti-recompensa. Stresorii sociali sau fizici, cum ar fi expunerea prelungita la droguri de abuz, pot imbunatati functia KOR prin semnalizarea factorului de eliberare a corticotropinei (CRF), promovând astfel recaderea in rândul persoanelor dependente [18, 19]. In plus, stresul cauzat de expunerea pe termen lung la medicamente poate produce un efect depresiv. Antagonistii KOR pot fi utilizati pentru tratarea tulburarilor depresive, in special in rândul persoanelor dependente [10]. Un studiu recent sugereaza ca un antagonist KOR nu a avut niciun efect asupra sobolanilor naivi fara alcoolism anterior, ci a redus comportamentele de pofta la sobolani cu dependenta anterioara de alcool [20]. In concluzie, KOR are efecte anti-recompensa pe tot parcursul procesului de dependenta si are efectul opus al MOR. In timp ce se dezvolta dependenta, stresul intensificat poate spori functia KOR, contribuind la starea de spirit disforica atât in starile de retragere, cât si in cele de abstinenta, ducând la recidiva [10].
Activarea receptorilor opioizi delta (DOR) din ganglionii bazali, se leaga cu encefaline inducând efecte anxiolitice si atenueaza simptomele depresive [10]. Studiile anterioare demonstreaza ca DOR pot juca un rol in consumul de alcool, dar rolul sau exact in abuzul de alte droguri este inca neclar [21].

1. Volkow ND, McLellan AT. Opioid Abuse in Chronic Pain--Misconceptions and Mitigation Strategies. N Engl J Med. 2016;374(13):1253-1263. doi:10.1056/NEJMra1507771.
2. American Phychiatric Association. DSM-5 ® Update: suplement do diagnostic manual of mental disorders. 2018;(February):81.
3. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction. Agenția Națională Antidrog: Raport național privind situația drogurilor. 2020.
4. Williams J. Basic Opioid Pharmacology. Rev Pain. 2008;1(2):2-5. doi:10.1177/204946370800100202.
5. Darcq E, Kieffer BL. Opioid receptors: drivers to addiction?. Nat Rev Neurosci. 2018;19(8):499-514. doi:10.1038/s41583-018-0028-x.
6. Lutz PE, Kieffer BL. Opioid receptors: distinct roles in mood disorders. Trends Neurosci. 2013;36(3):195-206. doi:10.1016/j.tins.2012.11.002.
7. Koob GF, Volkow ND. Neurobiology of addiction: a neurocircuitry analysis. Lancet Psychiatry. 2016;3(8):760-773. doi:10.1016/S2215-0366(16)00104-8.
8. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry of addiction. Neuropsychopharmacology. 2010;35(1):217-238. doi:10.1038/npp.2009.110.
9. Spahn V, Fischer O, Endres-Becker J, Schäfer M, Stein C, Zöllner C. Opioid withdrawal increases transient receptor potential vanilloid 1 activity in a protein kinase A-dependent manner. Pain. 2013;154(4):598-608. doi:10.1016/j.pain.2012.12.026.
10. Wang S. Historical Review: Opiate Addiction and Opioid Receptors. Cell Transplant. 2019;28(3):233-238. doi:10.1177/0963689718811060
11. Kieffer BL, Gavériaux-Ruff C. Exploring the opioid system by gene knockout. Prog Neurobiol. 2002;66(5):285-306. doi:10.1016/s0301-0082(02)00008-4.
12. Charbogne P, Kieffer BL, Befort K. 15 years of genetic approaches in vivo for addiction research: Opioid receptor and peptide gene knockout in mouse models of drug abuse. Neuropharmacology. 2014;76 Pt B(0 0):204-217. doi:10.1016/j.neuropharm.2013.08.028.
13. Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Reward processing by the opioid system in the brain. Physiol Rev. 2009;89(4):1379-1412. doi:10.1152/physrev.00005.2009.
14. Wassum KM, Cely IC, Balleine BW, Maidment NT. Micro-opioid receptor activation in the basolateral amygdala mediates the learning of increases but not decreases in the incentive value of a food reward. J Neurosci. 2011;31(5):1591-1599. doi:10.1523/JNEUROSCI.3102-10.2011.
15. Troisi A, Frazzetto G, Carola V, et al. Social hedonic capacity is associated with the A118G polymorphism of the mu-opioid receptor gene (OPRM1) in adult healthy volunteers and psychiatric patients. Soc Neurosci. 2011;6(1):88-97. doi:10.1080/17470919.2010.482786.
16. Der-Avakian A, Markou A. The neurobiology of anhedonia and other reward-related deficits. Trends Neurosci. 2012;35(1):68-77. doi:10.1016/j.tins.2011.11.005.
17. Panksepp JB, Lahvis GP. Rodent empathy and affective neuroscience. Neurosci Biobehav Rev. 2011;35(9):1864-1875. doi:10.1016/j.neubiorev.2011.05.013.
18. Bruchas MR, Land BB, Chavkin C. The dynorphin/kappa opioid system as a modulator of stress-induced and pro-addictive behaviors. Brain Res. 2010;1314:44-55. doi:10.1016/j.brainres.2009.08.062.
19. Van't Veer A, Yano JM, Carroll FI, Cohen BM, Carlezon WA Jr. Corticotropin-releasing factor (CRF)-induced disruption of attention in rats is blocked by the κ-opioid receptor antagonist JDTic. Neuropsychopharmacology. 2012;37(13):2809-2816. doi:10.1038/npp.2012.151.
20. Walker BM, Zorrilla EP, Koob GF. Systemic k-opioid receptor antagonism by nor-binaltorphimine reduces dependence- induced excessive alcohol self-administration in rats. Addict Biol. 2011;16(1):116–119.
21. Pradhan AA, Befort K, Nozaki C, Gavériaux-Ruff C, Kieffer BL. The delta opioid receptor: an evolving target for the treatment of brain disorders. Trends Pharmacol Sci. 2011;32(10):581-590. doi:10.1016/j.tips.2011.06.008.